Регресия на Кокс (Cox regression) с ковариата, зависеща от времето (time-dependent covariate) (една характеристика се променя във времето)
Накратко
Някои характеристики се променят по време на наблюдението: започва терапия, извършва се трансплантация, лабораторна стойност се измерва отново. Третирането на такава характеристика като фиксирана група „някога променили се“ създава систематична грешка от безсмъртно време (immortal time bias). Регресията на Кокс (Cox regression) с ковариата, зависеща от времето (time-dependent covariate), я избягва: всеки човек носи стойност 0 до промяната и стойност 1 от промяната нататък. Избира се във въпроса „Колко време отнема до настъпване на събитие?“ при „Още опции“ → „Една характеристика се променя във времето“.
Систематична грешка от безсмъртно време
Който се променя по-късно, е трябвало да оцелее дотогава. Ако такъв човек се брои от самото начало в групата на променилите се, тази група изглежда да живее по-дълго само поради тази грешка. Измерено в симулация с истинско съотношение на рисковете 1: фиксираната група „някога променили се“ дава средно HR 0,49 и е статистически значима при всяко пускане; ковариатата, зависеща от времето (time-dependent covariate), дава 0,99 и статистически значим резултат в 4% от пусканията. В данните за сърца от Станфорд (трансплантация) фиксираната група пада до HR 0,27, ковариатата, зависеща от времето, до 1,04. Затова ковариатата във всеки момент може да има само стойности, които вече са били известни тогава.
Данните: формата на интервали
Statable се нуждае от таблицата във формата на интервали (броячен процес): един ред на човек и интервал с идентификатор, начало, край, събитие и стойността, която е важала в този интервал. Интервалите са отворени отляво и затворени отдясно: (начало, край]. Стойността важи от началото, събитието настъпва в края. Събитието (1) е само в последния ред на човека. На картата се избират идентификаторът, началото и ковариатата, зависеща от времето; времето по-горе е краят. Преди изчислението Statable проверява: начало по-малко от края, без припокриване, без пропуск, най-много едно събитие на човек и само в последния ред.
Помощникът „Моменти във времето за всеки човек → интервали“
Ако таблицата има само един ред на човек с край, събитие и момент на промяна (празно = никога), помощникът в Данни > Преструктуриране изгражда таблицата във формата на интервали: стойност 0 преди промяната, 1 от промяната нататък, избраните колони на човека се пренасят във всеки ред. Той казва колко души са имали промяна, колко са я имали в началото или след края на наблюдението (грешка при въвеждане? или вече систематична грешка от безсмъртно време в суровите данни) и колко в деня на събитието. Новата таблица не пренася теглото на случая.
Промяна в деня на събитието
Ако промяната пада на деня на събитието, правилото решава резултата. Строго (по подразбиране): промяната важи едва след това, събитието още принадлежи към старата стойност. „Брои се вече“: промяната се измества напред с половината от най-малкия времеви интервал (life table interval) в данните (0,5 за дни, дроб за години), както подрежда и survival; Statable назовава стойността. В данните за сърца от Станфорд това засяга един-единствен пациент и измества съотношението на рисковете на трансплантацията от 0,90 (строго) на 0,99 (брои се вече). Statable винаги назовава правилото и броя на засегнатите хора.
Прочитане на резултата
- Съотношението на рисковете на ковариатата, зависеща от времето (time-dependent covariate), сравнява моментния риск (hazard) след промяната с този преди нея при равни останали характеристики. HR = 1 означава: няма разлика. Не е относителен риск.
- Резултатът описва връзка с риска след промяната, а не доказателство за ефект. Ако ковариатата сама е следствие от болестта (например лабораторна стойност), тя вече казва нещо за събитието (вътрешна ковариата).
- Statable обработва равните времена на събитията по Ефрон. Statable проверява допускането за пропорционални рискове (proportional hazards) с cox.zph; при ковариати, зависещи от времето (time-dependent covariate), тестът е само ориентир. В тази форма няма конкордантност.
- Практическо правило: поне 10 събития на коефициент, събития и в двете състояния (преди и след промяната) и поне 5 души с промяна; иначе Statable предупреждава.
Нещо друго: ефектът, зависещ от времето
Ковариатата, зависеща от времето (time-dependent covariate), не е същото като ефект, зависещ от времето (tt() в R): там характеристиката остава фиксирана (например възраст), променя се нейният ефект с времето, така че нарушава пропорционалността. Statable не предлага това.
Съобщаване на резултата
Регресия на Кокс (Cox regression) с ковариата, зависеща от времето (time-dependent covariate): LR тест χ²(4) = 15,11, p = ,004; HR = 0,99, 95% ДИ [0,53; 1,82], p = ,967 (трансплантация); 103 души в 170 реда, 75 събития
За специалисти
survival::coxph със Surv(start, stop, event), ties = "efron", тест на Уолд и интервал на Уолд с qnorm(.975); няколко реда на човек са наред за една ковариата, зависеща от времето (time-dependent covariate), без робастна дисперсия (интервалите не се припокриват). Преструктурирането върви в JavaScript и съвпада ред по ред със survival::tmerge; моделът от виньетката на survival (Kalbfleisch и Prentice 1980, таблица 6.1, модел 6) съвпада до последната отпечатана цифра.
library(survival)
m <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ transplant + age + surgery + year, data = heart_long, ties = "efron")
summary(m)Източници
Therneau, T. M. & Grambsch, P. M. (2000). Modeling survival data: extending the Cox model. Springer. Kalbfleisch, J. D. & Prentice, R. L. (1980). The statistical analysis of failure time data. Wiley. Crowley, J. & Hu, M. (1977). Covariance analysis of heart transplant survival data. Journal of the American Statistical Association, 72, 27-36. Виньетката на survival „Using time dependent covariates and time dependent coefficients in the Cox model“.