Παλινδρόμηση Cox με χρονικά εξαρτημένη συμμεταβλητή (covariate) (ένα χαρακτηριστικό αλλάζει με τον χρόνο)
Εν συντομία
Ορισμένα χαρακτηριστικά αλλάζουν κατά την παρατήρηση: ξεκινά μια θεραπεία, γίνεται μεταμόσχευση, μια εργαστηριακή τιμή μετριέται ξανά. Η αντιμετώπιση ενός τέτοιου χαρακτηριστικού ως σταθερής ομάδας «άλλαξε κάποτε» δημιουργεί τη συστηματική απόκλιση λόγω αθάνατου χρόνου (immortal time bias). Η παλινδρόμηση Cox με χρονικά εξαρτημένη συμμεταβλητή (covariate) την αποφεύγει: κάθε άτομο έχει την τιμή 0 μέχρι την αλλαγή και την τιμή 1 από την αλλαγή και μετά. Επιλέγεται στην ερώτηση «Πόσο διαρκεί μέχρι ένα συμβάν;» στις «Περισσότερες επιλογές» → «Ένα χαρακτηριστικό αλλάζει με τον χρόνο».
Η συστηματική απόκλιση λόγω αθάνατου χρόνου
Όποιος αλλάζει αργότερα έπρεπε να επιβιώσει μέχρι τότε. Αν ένα τέτοιο άτομο μετρηθεί στην ομάδα όσων άλλαξαν από την αρχή, αυτή η ομάδα φαίνεται να ζει περισσότερο μόνο εξαιτίας αυτού του σφάλματος. Μετρημένο σε μια προσομοίωση με πραγματικό λόγο κινδύνου (hazard ratio) 1: η σταθερή ομάδα «άλλαξε κάποτε» δίνει κατά μέσο όρο HR 0,49 και είναι σημαντική σε κάθε εκτέλεση· η χρονικά εξαρτημένη συμμεταβλητή (covariate) δίνει 0,99 και σημαντικό αποτέλεσμα στο 4% των εκτελέσεων. Στα δεδομένα καρδιάς του Stanford (μεταμόσχευση) η σταθερή ομάδα πέφτει σε HR 0,27, η χρονικά εξαρτημένη συμμεταβλητή σε 1,04. Γι' αυτό η συμμεταβλητή επιτρέπεται να έχει σε κάθε χρονική στιγμή μόνο τιμές που ήταν ήδη γνωστές εκείνη τη στιγμή.
Τα δεδομένα: μορφή διαστημάτων
Το Statable χρειάζεται τον πίνακα σε μορφή διαστημάτων (διαδικασία απαρίθμησης): μία γραμμή ανά άτομο και διάστημα με αναγνωριστικό, αρχή, τέλος, συμβάν και την τιμή που ίσχυε σε αυτό το διάστημα. Τα διαστήματα είναι ανοιχτά αριστερά και κλειστά δεξιά: (αρχή, τέλος]. Η τιμή ισχύει από την αρχή, το συμβάν συμβαίνει στο τέλος. Το συμβάν (1) βρίσκεται μόνο στην τελευταία γραμμή του ατόμου. Στην κάρτα επιλέγονται το αναγνωριστικό, η αρχή και η χρονικά εξαρτημένη συμμεταβλητή· ο χρόνος παραπάνω είναι το τέλος. Πριν από τον υπολογισμό το Statable ελέγχει: αρχή μικρότερη από το τέλος, καμία επικάλυψη, κανένα κενό, το πολύ ένα συμβάν ανά άτομο και μόνο στην τελευταία γραμμή.
Ο βοηθός «Χρονικές στιγμές ανά άτομο → διαστήματα»
Αν ο πίνακας έχει μόνο μία γραμμή ανά άτομο με τέλος, συμβάν και τη χρονική στιγμή μιας αλλαγής (κενό = ποτέ), ο βοηθός στο Δεδομένα > Αναδιάρθρωση (reshape) δημιουργεί τον πίνακα σε μορφή διαστημάτων: τιμή 0 πριν από την αλλαγή, 1 από την αλλαγή και μετά, οι επιλεγμένες στήλες του ατόμου περνούν σε κάθε γραμμή. Αναφέρει πόσα άτομα άλλαξαν, σε πόσα η αλλαγή έγινε στην αρχή ή μετά το τέλος της παρατήρησης (σφάλμα εισαγωγής; ή ήδη η συστηματική απόκλιση λόγω αθάνατου χρόνου στα ακατέργαστα δεδομένα) και σε πόσα την ημέρα του συμβάντος. Ο νέος πίνακας δεν παίρνει μαζί του το βάρος περίπτωσης.
Αλλαγή την ημέρα του συμβάντος
Αν η αλλαγή πέφτει την ημέρα του συμβάντος, ο κανόνας αποφασίζει το αποτέλεσμα. Αυστηρά (προεπιλογή): η αλλαγή ισχύει μόνο μετά, το συμβάν ανήκει ακόμη στην παλιά τιμή. «Προσμετράται ήδη»: η αλλαγή μετακινείται προς τα εμπρός κατά το μισό της μικρότερης χρονικής απόστασης στα δεδομένα (0,5 για ημέρες, ένα κλάσμα για έτη), όπως ορίζει τη σειρά και το survival· το Statable αναφέρει το ποσό. Στα δεδομένα καρδιάς του Stanford αυτό αφορά έναν μόνο ασθενή και μετακινεί τον λόγο κινδύνου (hazard ratio) της μεταμόσχευσης από 0,90 (αυστηρά) σε 0,99 (προσμετράται ήδη). Το Statable αναφέρει πάντα τον κανόνα και τον αριθμό των ατόμων που αφορά.
Ανάγνωση του αποτελέσματος
- Ο λόγος κινδύνου (hazard ratio) της χρονικά εξαρτημένης συμμεταβλητής (covariate) συγκρίνει τον στιγμιαίο κίνδυνο (hazard) μετά την αλλαγή με αυτόν πριν από αυτήν, με τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά ίσα. HR = 1 σημαίνει: καμία διαφορά. Δεν είναι σχετικός κίνδυνος.
- Το αποτέλεσμα περιγράφει μια σχέση με τον κίνδυνο μετά την αλλαγή, όχι απόδειξη μιας επίδρασης. Αν η συμμεταβλητή (covariate) είναι η ίδια συνέπεια της ασθένειας (για παράδειγμα μια εργαστηριακή τιμή), λέει ήδη κάτι για το συμβάν (εσωτερική συμμεταβλητή).
- Το Statable χειρίζεται τους ίδιους χρόνους συμβάντων κατά Efron. Το Statable ελέγχει την προϋπόθεση των αναλογικών κινδύνων με το cox.zph· με χρονικά εξαρτημένες συμμεταβλητές (covariate) ο έλεγχος είναι μόνο ένδειξη. Σε αυτή τη μορφή δεν υπάρχει δείκτης συμφωνίας.
- Εμπειρικός κανόνας: τουλάχιστον 10 συμβάντα ανά συντελεστή, συμβάντα και στις δύο καταστάσεις (πριν και μετά την αλλαγή) και τουλάχιστον 5 άτομα με αλλαγή· διαφορετικά το Statable προειδοποιεί.
Κάτι άλλο: η χρονικά εξαρτημένη επίδραση
Μια χρονικά εξαρτημένη συμμεταβλητή (covariate) δεν είναι το ίδιο με μια χρονικά εξαρτημένη επίδραση (tt() στην R): εκεί το χαρακτηριστικό μένει σταθερό (για παράδειγμα η ηλικία), η επίδρασή του αλλάζει με τον χρόνο και έτσι παραβιάζει την αναλογικότητα. Το Statable δεν το προσφέρει.
Αναφορά του αποτελέσματος
Παλινδρόμηση Cox με χρονικά εξαρτημένη συμμεταβλητή (covariate): έλεγχος LR χ²(4) = 15,11, p = ,004· HR = 0,99, 95% CI [0,53; 1,82], p = ,967 (μεταμόσχευση)· 103 άτομα σε 170 γραμμές, 75 συμβάντα
Για ειδικούς
survival::coxph με Surv(start, stop, event), ties = «efron», έλεγχος Wald και διάστημα Wald με qnorm(.975)· πολλές γραμμές ανά άτομο είναι εντάξει για μία χρονικά εξαρτημένη συμμεταβλητή (covariate) χωρίς ισχυρή διακύμανση (τα διαστήματα δεν επικαλύπτονται). Η αναδιάρθρωση (reshape) τρέχει σε JavaScript και συμφωνεί γραμμή προς γραμμή με το survival::tmerge· το μοντέλο του vignette του survival (Kalbfleisch και Prentice 1980, πίνακας 6.1, μοντέλο 6) αναπαράγεται μέχρι το τελευταίο τυπωμένο ψηφίο.
library(survival)
m <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ transplant + age + surgery + year, data = heart_long, ties = "efron")
summary(m)Πηγές
Therneau, T. M. & Grambsch, P. M. (2000). Modeling survival data: extending the Cox model. Springer. Kalbfleisch, J. D. & Prentice, R. L. (1980). The statistical analysis of failure time data. Wiley. Crowley, J. & Hu, M. (1977). Covariance analysis of heart transplant survival data. Journal of the American Statistical Association, 72, 27-36. Vignette του survival «Using time dependent covariates and time dependent coefficients in the Cox model».