Παλινδρόμηση Cox (περισσότερα χαρακτηριστικά και ο χρόνος μέχρι ένα συμβάν)

Εν συντομία

Το Kaplan-Meier και ο έλεγχος log-rank συγκρίνουν τις καμπύλες ομάδων. Η παλινδρόμηση Cox αφήνει περισσότερα χαρακτηριστικά να επιδρούν ταυτόχρονα στον χρόνο μέχρι το συμβάν: μια ομάδα και την ηλικία και την προηγούμενη επίδοση. Για κάθε χαρακτηριστικό δίνει έναν λόγο κινδύνου (hazard ratio, HR) με διάστημα. Επιλέγεται στην ερώτηση «Πόσο διαρκεί μέχρι ένα συμβάν;» στις «Περισσότερες επιλογές» → «Παλινδρόμηση Cox, στήλες». Το Statable την υπολογίζει με το R (πακέτο survival)· το R φορτώνεται μία φορά, την πρώτη φορά (το κουμπί αναφέρει το μέγεθος).

Τι σημαίνει ο λόγος κινδύνου (hazard ratio)

• Ο στιγμιαίος κίνδυνος (hazard) είναι ο κίνδυνος της συγκεκριμένης στιγμής να συμβεί το συμβάν τώρα σε κάποιον στον οποίο δεν έχει συμβεί ακόμη. Το HR συγκρίνει δύο στιγμιαίους κινδύνους (hazard): HR = 1,8 σημαίνει ότι το συμβάν εμφανίζεται ανά πάσα στιγμή με 1,8 φορές τον στιγμιαίο κίνδυνο. HR = 1 σημαίνει καμία διαφορά· κάτω από 1 ο στιγμιαίος κίνδυνος μειώνεται.
• Το HR δεν είναι σχετικός κίνδυνος. HR = 1,8 δεν σημαίνει ότι το συμβάν είναι 1,8 φορές πιο πιθανό.
• Για ομάδες το HR αφορά την πρώτη ομάδα (ομάδα αναφοράς)· για αριθμούς ισχύει ανά επιπλέον μονάδα. Το αν μια ολόκληρη στήλη συμβάλλει το δείχνει ο έλεγχος λόγου πιθανοφάνειας.

Προϋποθέσεις

• Αναλογικοί κίνδυνοι: ο λόγος των στιγμιαίων κινδύνων (hazard) παραμένει ίδιος στον χρόνο. Το Statable τον ελέγχει με τον έλεγχο score cox.zph (Grambsch και Therneau 1994), για κάθε χαρακτηριστικό και συνολικά. Με p < ,05 η υπόδειξη εμφανίζεται πρώτη στο αποτέλεσμα: το HR αλλάζει τότε με τον χρόνο και ένα μόνο HR το συνοψίζει μόνο πρόχειρα. Καμπύλες που τέμνονται στο διάγραμμα είναι ένδειξη γι' αυτό.
• Εμπειρικός κανόνας: τουλάχιστον 10 συμβάντα ανά συντελεστή (Peduzzi et al. 1995). Μια στήλη ομάδων με k επίπεδα μετράει k − 1. Με λιγότερα συμβάντα τα HR είναι πολύ αβέβαια και το Statable εμφανίζει υπόδειξη, ακόμη και πριν από τον υπολογισμό.
• Η μέθοδος προϋποθέτει ότι η αποχώρηση από την παρατήρηση δεν έχει σχέση με τον κίνδυνο (μη πληροφοριακή λογοκρισία). Το Statable δεν μπορεί να το ελέγξει.
• Μπορούν να επιλεγούν αριθμοί και στήλες ομάδων με 2 έως 12 επίπεδα, το πολύ 8 στήλες. Οι ελλείπουσες τιμές αφήνουν έξω τη γραμμή (ανά γραμμή, listwise).

Ανάγνωση του αποτελέσματος

• Πίνακας «Παλινδρόμηση Cox: λόγοι κινδύνου (hazard ratio)»: B, τυπικό σφάλμα, z, p, HR και το διάστημα 95% του HR (Wald). Αν το 1 βρίσκεται μέσα στο διάστημα, η σχέση δεν δείχνεται.
• Έλεγχος του μοντέλου: ο έλεγχος λόγου πιθανοφάνειας ελέγχει αν το μοντέλο εξηγεί τον χρόνο μέχρι το συμβάν καλύτερα από ένα μοντέλο χωρίς χαρακτηριστικά.
• Δείκτης συμφωνίας (C του Harrell): το ποσοστό των συγκρίσιμων ζευγών που το μοντέλο ταξινομεί σωστά· το ,50 θα ήταν τυχαίο. Απλώς περιγράφει και δεν είναι έλεγχος.

Efron και Breslow

Όταν περισσότερα άτομα έχουν το συμβάν την ίδια στιγμή (ισοβαθμίες στους χρόνους), υπάρχουν περισσότεροι τρόποι υπολογισμού. Το Statable υπολογίζει κατά Efron, όπως το R, που είναι πιο ακριβές. Το SPSS (COXREG) υπολογίζει κατά Breslow· με πολλές ισοβαθμίες το B, το τυπικό σφάλμα και το HR διαφέρουν ελαφρά (σχεδόν καθόλου με λίγες ισοβαθμίες). Δεν υπάρχει διακόπτης.

Αναφορά του αποτελέσματος

Παλινδρόμηση Cox: έλεγχος LR χ²(3) = 30,50, p < ,001· HR = 1,01, 95% CI [0,99; 1,03], p = ,232 (ηλικία)· HR = 0,58, 95% CI [0,41; 0,80], p = ,001 (φύλο: γυναίκες)· HR = 1,59, 95% CI [1,27; 1,99], p < ,001 (ph.ecog)· 227 άτομα, 164 συμβάντα· C = ,64

Παράδειγμα (survival::lung, Loprinzi et al. 1994, 228 άτομα με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα): στις γυναίκες ο θάνατος εμφανίζεται ανά πάσα στιγμή με 0,58 φορές τον στιγμιαίο κίνδυνο (hazard) των ανδρών, με την ίδια ηλικία και το ίδιο ph.ecog (HR = 0,58, 95% CI [0,41; 0,80], p = ,001). Μη το διατυπώσετε αιτιακά· αναφέρετε την προϋπόθεση αναλογικών κινδύνων και τον αριθμό των συμβάντων.

Για ειδικούς

survival::coxph (έκδοση 3.8), ties = "efron", έλεγχος Wald και διάστημα Wald με qnorm(.975)· έλεγχος λόγου πιθανοφάνειας του μοντέλου και για κάθε χαρακτηριστικό από το μοντέλο χωρίς αυτό στις ίδιες περιπτώσεις· cox.zph με transform = "km" (έλεγχος score), ανά χαρακτηριστικό (οι ομάδες μαζί) και GLOBAL· δείκτης συμφωνίας από το coxph. Ελέγχθηκε με το R στο Mac και με δική μας μεγιστοποίηση της μερικής πιθανοφάνειας (Efron και Breslow, χωρίς survival), με ανοχή 1e-6. Μόνο δεξιά λογοκρισία, ένα συμβάν ανά άτομο, καμία χρονικά εξαρτώμενη συμμεταβλητή (covariate), καμία διαστρωμάτωση.

library(survival)
m <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung, ties = "efron")
summary(m)
cox.zph(m, transform = "km", terms = TRUE)

Πηγές

Cox, D. R. (1972). Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society B, 34, 187-220. Grambsch, P. M. & Therneau, T. M. (1994). Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika, 81, 515-526. Peduzzi, P., Concato, J., Feinstein, A. R. & Holford, T. R. (1995). Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis. Journal of Clinical Epidemiology, 48, 1503-1510. Efron, B. (1977). The efficiency of Cox's likelihood function for censored data. Journal of the American Statistical Association, 72, 557-565. Harrell, F. E. et al. (1982). Evaluating the yield of medical tests. JAMA, 247, 2543-2546.