Regressão de Cox (várias características e o tempo até um evento)

Em resumo

Kaplan-Meier e o teste log-rank comparam as curvas de grupos. A regressão de Cox deixa várias características atuarem em simultâneo sobre o tempo até ao evento: um grupo, a idade e o desempenho anterior. Para cada característica dá uma razão de riscos (hazard ratio, HR) com um intervalo. Escolhe-se na pergunta «Quanto tempo decorre até um evento?» em «Mais opções» → «Regressão de Cox, colunas». O Statable calcula-a com o R (pacote survival); o R é carregado uma só vez, a primeira (o botão indica o tamanho).

O que significa a razão de riscos (hazard ratio)

• O risco instantâneo é o risco do momento de o evento ocorrer agora a alguém a quem ainda não ocorreu. A HR compara dois riscos instantâneos: HR = 1,8 significa que o evento ocorre em qualquer momento com 1,8 vezes o risco instantâneo. HR = 1 significa nenhuma diferença; abaixo de 1 o risco instantâneo diminui.
• Uma HR não é um risco relativo. HR = 1,8 não significa que o evento seja 1,8 vezes mais provável.
• Nos grupos, a HR é em relação ao primeiro grupo (grupo de referência); nos números, vale por cada unidade a mais. Se uma coluna inteira contribui mostra-o o teste da razão de verosimilhanças.

Pressupostos

• Riscos proporcionais: a razão dos riscos instantâneos mantém-se igual ao longo do tempo. O Statable verifica-o com o teste de pontuação cox.zph (Grambsch e Therneau 1994), para cada característica e no conjunto. Com p < ,05, o aviso surge primeiro no resultado: a HR muda então ao longo do tempo, e uma única HR resume-o apenas de forma aproximada. Curvas que se cruzam no gráfico são um sinal disso.
• Regra prática: pelo menos 10 eventos por coeficiente (Peduzzi et al. 1995). Uma coluna de grupos com k níveis conta k − 1. Com menos eventos, as HR são muito incertas, e o Statable mostra um aviso, mesmo antes de calcular.
• O método pressupõe que a saída da observação nada tem que ver com o risco (censura não informativa). O Statable não o pode verificar.
• Podem escolher-se números e colunas de grupos com 2 a 12 níveis, no máximo 8 colunas. Valores omissos excluem a linha (listwise).

Ler o resultado

• Tabela «Regressão de Cox: razões de riscos (hazard ratio)»: B, erro-padrão, z, p, HR e o intervalo a 95% da HR (Wald). Se o 1 estiver dentro do intervalo, a relação não é mostrada.
• Teste do modelo: o teste da razão de verosimilhanças verifica se o modelo explica melhor o tempo até ao evento do que um sem características.
• Concordância (C de Harrell): a proporção de pares comparáveis que o modelo ordena corretamente; ,50 seria acaso. Apenas descreve e não é um teste.

Efron e Breslow

Quando várias pessoas têm o evento ao mesmo tempo (tempos empatados), há várias formas de calcular. O Statable calcula segundo Efron, como o R, que é mais exato. O SPSS (COXREG) calcula segundo Breslow; com muitos tempos empatados, B, erro-padrão e HR diferem ligeiramente (quase nada com poucos tempos empatados). Não há interruptor.

Comunicar o resultado

Regressão de Cox: teste LR χ²(3) = 30,50, p < ,001; HR = 1,01, IC a 95% [0,99; 1,03], p = ,232 (idade); HR = 0,58, IC a 95% [0,41; 0,80], p = ,001 (sexo: mulheres); HR = 1,59, IC a 95% [1,27; 1,99], p < ,001 (ph.ecog); 227 pessoas, 164 eventos; C = ,64

Exemplo (survival::lung, Loprinzi et al. 1994, 228 pessoas com cancro do pulmão avançado): nas mulheres, a morte ocorre em qualquer momento com 0,58 vezes o risco instantâneo dos homens, com a mesma idade e o mesmo ph.ecog (HR = 0,58, IC a 95% [0,41; 0,80], p = ,001). Não o formule de forma causal; nomeie o pressuposto de riscos proporcionais e o número de eventos.

Para especialistas

survival::coxph (versão 3.8), ties = "efron", teste de Wald e intervalo de Wald com qnorm(.975); teste da razão de verosimilhanças do modelo e de cada característica a partir do modelo sem ela com os mesmos casos; cox.zph com transform = "km" (teste de pontuação), por característica (os grupos em conjunto) e GLOBAL; concordância de coxph. Verificado com o R no Mac e com uma maximização própria da verosimilhança parcial (Efron e Breslow, sem survival), com tolerância 1e-6. Apenas censura à direita, um evento por pessoa, sem covariáveis dependentes do tempo, sem estratificação.

library(survival)
m <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung, ties = "efron")
summary(m)
cox.zph(m, transform = "km", terms = TRUE)

Fontes

Cox, D. R. (1972). Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society B, 34, 187-220. Grambsch, P. M. & Therneau, T. M. (1994). Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika, 81, 515-526. Peduzzi, P., Concato, J., Feinstein, A. R. & Holford, T. R. (1995). Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis. Journal of Clinical Epidemiology, 48, 1503-1510. Efron, B. (1977). The efficiency of Cox's likelihood function for censored data. Journal of the American Statistical Association, 72, 557-565. Harrell, F. E. et al. (1982). Evaluating the yield of medical tests. JAMA, 247, 2543-2546.