Cox-Regression (mehrere Angaben und die Zeit bis zum Ereignis)

Kurz

Kaplan-Meier und der Log-Rank-Test vergleichen Kurven von Gruppen. Die Cox-Regression lässt mehrere Angaben zugleich auf die Zeit bis zum Ereignis wirken: eine Gruppe und das Alter und die Vorleistung. Für jede Angabe nennt sie eine Hazard Ratio (HR) mit Intervall. Gewählt wird sie in der Frage „Wie lange dauert es bis zu einem Ereignis?“ unter „Weitere Wege“ → „Cox-Regression, Spalten“. Statable rechnet sie mit R (Paket survival); R wird beim ersten Mal einmalig geladen (der Knopf nennt die Größe).

Was die Hazard Ratio bedeutet

• Der Hazard ist das momentane Risiko, dass das Ereignis jetzt eintritt, bei wem es bis jetzt noch nicht eingetreten ist. Die HR vergleicht zwei Hazards: HR = 1,8 heißt, dass das Ereignis zu jedem Zeitpunkt mit 1,8-fachem Hazard auftritt. HR = 1 heißt: kein Unterschied; unter 1: der Hazard sinkt.
• Eine HR ist kein Risikoverhältnis. HR = 1,8 heißt nicht, dass das Ereignis 1,8-mal so wahrscheinlich ist.
• Bei Gruppen steht die HR gegen die erste Gruppe (Vergleichsgruppe); bei Zahlen gilt sie je Einheit mehr. Ob eine ganze Spalte beiträgt, zeigt der Likelihood-Quotienten-Test.

Voraussetzungen

• Proportionale Hazards: Das Verhältnis der Hazards bleibt über die Zeit gleich. Statable prüft es mit dem Score-Test cox.zph (Grambsch und Therneau 1994), je Angabe und gesamt. Bei p < ,05 steht der Hinweis zuerst im Ergebnis: Die HR ändert sich dann über die Zeit, ein einziges HR fasst das nur ungenau zusammen. Schneiden sich die Kurven im Diagramm, ist das ein Zeichen dafür.
• Faustregel: mindestens 10 Ereignisse je Koeffizient (Peduzzi u. a. 1995). Eine Gruppen-Spalte mit k Stufen zählt k − 1. Mit weniger Ereignissen sind die HR sehr unsicher, und Statable meldet einen Hinweis, schon vor dem Rechnen.
• Die Methode nimmt an, dass das Ausscheiden aus der Beobachtung nichts mit dem Risiko zu tun hat (nicht informative Zensierung). Statable kann das nicht prüfen.
• Wählbar sind Zahlen und Gruppen-Spalten mit 2 bis 12 Stufen, höchstens 8 Spalten. Fehlende Werte lassen die Zeile aus (listenweise).

Ergebnis lesen

• Tabelle „Cox-Regression: Hazard Ratios“: B, Standardfehler, z, p, HR und das 95-%-Intervall der HR (Wald). Liegt 1 im Intervall, ist der Zusammenhang nicht belegt.
• Modelltest: Der Likelihood-Quotienten-Test prüft, ob das Modell die Zeit bis zum Ereignis besser erklärt als eines ohne Angaben.
• Konkordanz (Harrells C): der Anteil vergleichbarer Paare, bei denen das Modell richtig ordnet; ,50 wäre Zufall. Sie beschreibt nur und ist kein Test.

Efron und Breslow

Wenn mehrere Personen das Ereignis zur selben Zeit haben (gleiche Zeiten, „Bindungen“), gibt es mehrere Rechenwege. Statable rechnet wie R nach Efron, der genauer ist. SPSS (COXREG) rechnet nach Breslow; bei vielen gleichen Zeiten weichen B, Standardfehler und HR leicht ab (bei wenigen gleichen Zeiten kaum). Einen Schalter gibt es nicht.

Ergebnis berichten

Cox-Regression: LR-Test χ²(3) = 30,50, p < ,001; HR = 1,01, 95 %-KI [0,99; 1,03], p = ,232 (Alter); HR = 0,58, 95 %-KI [0,41; 0,80], p = ,001 (Geschlecht: Frauen); HR = 1,59, 95 %-KI [1,27; 1,99], p < ,001 (ph.ecog); 227 Personen, 164 Ereignisse; C = ,64

Beispiel (survival::lung, Loprinzi u. a. 1994, 228 Menschen mit fortgeschrittenem Lungenkrebs): Bei Frauen tritt der Tod zu jedem Zeitpunkt mit 0,58-fachem Hazard auf wie bei Männern, bei gleichem Alter und gleichem ph.ecog (HR = 0,58, 95 %-KI [0,41; 0,80], p = ,001). Nicht kausal formulieren, die Annahme proportionaler Hazards und die Zahl der Ereignisse nennen.

Für Fachleute

survival::coxph (Version 3.8), ties = "efron", Wald-Test und Wald-Intervall mit qnorm(,975); Likelihood-Quotienten-Test des Modells und je Angabe aus dem Modell ohne diese Angabe auf denselben Fällen; cox.zph mit transform = "km" (Score-Test), je Angabe (Gruppen zusammen) und GLOBAL; Konkordanz aus coxph. Geprüft gegen R am Mac und gegen eine eigene Maximierung der partiellen Likelihood (Efron und Breslow, ohne survival), mit Toleranz 1e-6. Zensierung nur rechts, ein Ereignis je Person, keine zeitabhängigen Angaben, keine Schichtung.

library(survival)
m <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung, ties = "efron")
summary(m)
cox.zph(m, transform = "km", terms = TRUE)

Quellen

Cox, D. R. (1972). Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society B, 34, 187-220. Grambsch, P. M. & Therneau, T. M. (1994). Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika, 81, 515-526. Peduzzi, P., Concato, J., Feinstein, A. R. & Holford, T. R. (1995). Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis. Journal of Clinical Epidemiology, 48, 1503-1510. Efron, B. (1977). The efficiency of Cox's likelihood function for censored data. Journal of the American Statistical Association, 72, 557-565. Harrell, F. E. u. a. (1982). Evaluating the yield of medical tests. JAMA, 247, 2543-2546.