Regressione di Cox (più caratteristiche e il tempo fino a un evento)

In breve

Kaplan-Meier e il test dei ranghi logaritmici (log-rank) confrontano le curve dei gruppi. La regressione di Cox fa agire più caratteristiche insieme sul tempo fino all’evento: un gruppo, l’età e il rendimento precedente. Per ogni caratteristica dà un hazard ratio (HR) con un intervallo. Si sceglie nella domanda «Quanto tempo passa fino a un evento?» sotto «Altre opzioni» → «Regressione di Cox, colonne». Statable la calcola con R (pacchetto survival); R viene caricato una sola volta, la prima (il pulsante indica la dimensione).

Che cosa significa l’hazard ratio

• Il rischio istantaneo è il rischio del momento che l’evento accada ora a qualcuno a cui non è ancora accaduto. L’HR confronta due rischi istantanei: HR = 1,8 significa che l’evento si verifica in ogni momento con 1,8 volte il rischio istantaneo. HR = 1 significa nessuna differenza; sotto 1 il rischio istantaneo diminuisce.
• Un HR non è un rischio relativo. HR = 1,8 non significa che l’evento sia 1,8 volte più probabile.
• Per i gruppi l’HR è rispetto al primo gruppo (gruppo di riferimento); per i numeri vale per ogni unità in più. Se una colonna intera contribuisca lo mostra il test del rapporto di verosimiglianza.

Requisiti

• Rischi proporzionali: il rapporto dei rischi istantanei resta uguale nel tempo. Statable lo verifica con il test di punteggio cox.zph (Grambsch e Therneau 1994), per ogni caratteristica e nel complesso. Con p < ,05 l’avviso compare per primo nel risultato: l’HR cambia allora nel tempo, un unico HR lo riassume solo in modo approssimativo. Curve che si incrociano nel grafico ne sono un segno.
• Regola empirica: almeno 10 eventi per coefficiente (Peduzzi et al. 1995). Una colonna di gruppi con k livelli conta k − 1. Con meno eventi gli HR sono molto incerti, e Statable mostra un avviso, anche prima del calcolo.
• Il metodo presuppone che l’uscita dall’osservazione non abbia a che fare con il rischio (censura non informativa). Statable non può verificarlo.
• Si possono scegliere numeri e colonne di gruppi con da 2 a 12 livelli, al massimo 8 colonne. I valori mancanti escludono la riga (listwise).

Leggere il risultato

• Tabella «Regressione di Cox: hazard ratio»: B, errore standard, z, p, HR e l’intervallo al 95% dell’HR (Wald). Se l’1 è nell’intervallo, la relazione non è dimostrata.
• Test del modello: il test del rapporto di verosimiglianza verifica se il modello spiega il tempo fino all’evento meglio di uno senza caratteristiche.
• Concordanza (C di Harrell): la quota di coppie confrontabili che il modello ordina correttamente; ,50 sarebbe il caso. Descrive soltanto e non è un test.

Efron e Breslow

Quando più persone hanno l’evento nello stesso momento (tempi con ties), esistono diversi modi di calcolare. Statable calcola secondo Efron, come R, che è più accurato. SPSS (COXREG) calcola secondo Breslow; con molti tempi con ties B, errore standard e HR differiscono leggermente (quasi per nulla con pochi tempi con ties). Non c’è un interruttore.

Riportare il risultato

Regressione di Cox: test LR χ²(3) = 30,50, p < ,001; HR = 1,01, IC al 95% [0,99; 1,03], p = ,232 (età); HR = 0,58, IC al 95% [0,41; 0,80], p = ,001 (sesso: donne); HR = 1,59, IC al 95% [1,27; 1,99], p < ,001 (ph.ecog); 227 persone, 164 eventi; C = ,64

Esempio (survival::lung, Loprinzi et al. 1994, 228 persone con cancro del polmone avanzato): nelle donne il decesso si verifica in ogni momento con 0,58 volte il rischio istantaneo degli uomini, a pari età e pari ph.ecog (HR = 0,58, IC al 95% [0,41; 0,80], p = ,001). Non formularlo in modo causale; indica l’assunzione di rischi proporzionali e il numero di eventi.

Per specialisti

survival::coxph (versione 3.8), ties = "efron", test di Wald e intervallo di Wald con qnorm(.975); test del rapporto di verosimiglianza del modello e per ogni caratteristica dal modello senza di essa sugli stessi casi; cox.zph con transform = "km" (test di punteggio), per caratteristica (i gruppi insieme) e GLOBAL; concordanza da coxph. Verificato con R sul Mac e con una massimizzazione propria della verosimiglianza parziale (Efron e Breslow, senza survival), con tolleranza 1e-6. Solo censura a destra, un evento per persona, nessuna covariata dipendente dal tempo, nessuna stratificazione.

library(survival)
m <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung, ties = "efron")
summary(m)
cox.zph(m, transform = "km", terms = TRUE)

Fonti

Cox, D. R. (1972). Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society B, 34, 187-220. Grambsch, P. M. & Therneau, T. M. (1994). Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika, 81, 515-526. Peduzzi, P., Concato, J., Feinstein, A. R. & Holford, T. R. (1995). Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis. Journal of Clinical Epidemiology, 48, 1503-1510. Efron, B. (1977). The efficiency of Cox’s likelihood function for censored data. Journal of the American Statistical Association, 72, 557-565. Harrell, F. E. et al. (1982). Evaluating the yield of medical tests. JAMA, 247, 2543-2546.