Cox-regressie (meerdere kenmerken en de tijd tot een gebeurtenis)

Kort

Kaplan-Meier en de logrank-toets vergelijken de curven van groepen. De Cox-regressie laat meerdere kenmerken tegelijk op de tijd tot de gebeurtenis werken: een groep en leeftijd en eerdere prestatie. Voor elk kenmerk geeft ze een hazard ratio (HR) met een interval. Ze wordt gekozen in de vraag “Hoe lang duurt het tot een gebeurtenis?” onder “Meer opties” → “Cox-regressie, kolommen”. Statable berekent haar met R (pakket survival); R wordt één keer geladen, de eerste keer (de knop noemt de grootte).

Wat de hazard ratio betekent

• De hazard is het momentane risico dat de gebeurtenis nu optreedt bij iemand bij wie ze nog niet is opgetreden. De HR vergelijkt twee hazards: HR = 1,8 betekent dat de gebeurtenis op elk moment optreedt met 1,8 keer de hazard. HR = 1 betekent geen verschil; onder 1 daalt de hazard.
• Een HR is geen relatief risico. HR = 1,8 betekent niet dat de gebeurtenis 1,8 keer zo waarschijnlijk is.
• Bij groepen geldt de HR ten opzichte van de eerste groep (referentiegroep); bij getallen per extra eenheid. Of een hele kolom bijdraagt, laat de likelihood-ratiotoets zien.

Voorwaarden

• Proportionele hazards: de verhouding van de hazards blijft in de tijd gelijk. Statable controleert dat met de scoretoets (score test) cox.zph (Grambsch en Therneau 1994), per kenmerk en in totaal. Bij p < ,05 staat de melding bovenaan het resultaat: de HR verandert dan in de tijd, één enkele HR vat dat slechts globaal samen. Elkaar kruisende curven in de grafiek wijzen daarop.
• Vuistregel: minstens 10 gebeurtenissen per coëfficiënt (Peduzzi e.a. 1995). Een groepskolom met k niveaus telt als k − 1. Met minder gebeurtenissen zijn de HR’s zeer onzeker, en Statable toont een melding, al vóór het berekenen.
• De methode veronderstelt dat het verlaten van de observatie niets met het risico te maken heeft (niet-informatieve censurering). Statable kan dat niet controleren.
• Getallen en groepskolommen met 2 tot 12 niveaus kunnen worden gekozen, hoogstens 8 kolommen. Ontbrekende waarden laten de rij weg (lijstgewijs).

Het resultaat lezen

• Tabel “Cox-regressie: hazard ratio’s”: B, standaardfout, z, p, HR en het 95%-interval van de HR (Wald). Ligt 1 in het interval, dan wordt het verband niet aangetoond.
• Modeltoets: de likelihood-ratiotoets controleert of het model de tijd tot de gebeurtenis beter verklaart dan een model zonder kenmerken.
• Concordantie (Harrells C): het aandeel vergelijkbare paren dat het model juist ordent; ,50 zou toeval zijn. Ze beschrijft alleen en is geen toets.

Efron en Breslow

Als meerdere personen de gebeurtenis op hetzelfde moment krijgen (gelijke tijden), zijn er meerdere manieren om te rekenen. Statable rekent volgens Efron, zoals R, wat nauwkeuriger is. SPSS (COXREG) rekent volgens Breslow; bij veel gelijke tijden verschillen B, standaardfout en HR iets (bijna niet bij weinig gelijke tijden). Er is geen schakelaar.

Het resultaat rapporteren

Cox-regressie: LR-toets χ²(3) = 30,50, p < ,001; HR = 1,01, 95%-BI [0,99; 1,03], p = ,232 (leeftijd); HR = 0,58, 95%-BI [0,41; 0,80], p = ,001 (geslacht: vrouwen); HR = 1,59, 95%-BI [1,27; 1,99], p < ,001 (ph.ecog); 227 personen, 164 gebeurtenissen; C = ,64

Voorbeeld (survival::lung, Loprinzi e.a. 1994, 228 personen met gevorderde longkanker): bij vrouwen treedt overlijden op elk moment op met 0,58 keer de hazard van mannen, bij gelijke leeftijd en gelijke ph.ecog (HR = 0,58, 95%-BI [0,41; 0,80], p = ,001). Formuleer het niet causaal; noem de aanname van proportionele hazards en het aantal gebeurtenissen.

Voor specialisten

survival::coxph (versie 3.8), ties = "efron", Wald-toets en Wald-interval met qnorm(.975); likelihood-ratiotoets van het model en per kenmerk uit het model zonder dat kenmerk op dezelfde gevallen; cox.zph met transform = "km" (scoretoets), per kenmerk (groepen samen) en GLOBAL; concordantie uit coxph. Gecontroleerd tegen R op de Mac en tegen een eigen maximalisatie van de partiële likelihood (Efron en Breslow, zonder survival), met tolerantie 1e-6. Alleen rechtscensurering, één gebeurtenis per persoon, geen tijdsafhankelijke covariaten, geen stratificatie.

library(survival)
m <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung, ties = "efron")
summary(m)
cox.zph(m, transform = "km", terms = TRUE)

Bronnen

Cox, D. R. (1972). Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society B, 34, 187-220. Grambsch, P. M. & Therneau, T. M. (1994). Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika, 81, 515-526. Peduzzi, P., Concato, J., Feinstein, A. R. & Holford, T. R. (1995). Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis. Journal of Clinical Epidemiology, 48, 1503-1510. Efron, B. (1977). The efficiency of Cox’s likelihood function for censored data. Journal of the American Statistical Association, 72, 557-565. Harrell, F. E. et al. (1982). Evaluating the yield of medical tests. JAMA, 247, 2543-2546.