Coxova regrese (více znaků a čas do události)

Stručně

Kaplanův-Meierův odhad a log-rank test porovnávají křivky skupin. Coxova regrese nechá na čas do události působit současně více znaků: skupinu, věk a předchozí výkon. Pro každý znak dává poměr hazardů (hazard ratio) (HR) s intervalem. Volí se v otázce „Jak dlouho trvá, než nastane událost?“ pod „Další volby“ → „Coxova regrese, sloupce“. Statable ji počítá v R (balíček survival); R se načte jednou, poprvé (tlačítko uvádí velikost).

Co znamená poměr hazardů

• Hazard je okamžité riziko, že událost nastane právě teď u někoho, u koho dosud nenastala. HR porovnává dva hazardy: HR = 1,8 znamená, že událost nastává v každém okamžiku s 1,8násobným hazardem. HR = 1 znamená žádný rozdíl; pod 1 hazard klesá.
• HR není relativní riziko. HR = 1,8 neznamená, že událost je 1,8krát pravděpodobnější.
• U skupin je HR vůči první skupině (referenční); u čísel platí na každou další jednotku. Zda přispívá celý sloupec, ukazuje test poměru věrohodností.

Požadavky

• Proporcionální hazardy: poměr hazardů (hazard ratio) zůstává v čase stejný. Statable to kontroluje skórovým testem (score test) cox.zph (Grambsch & Therneau, 1994), pro každý znak a celkově. Při p < ,05 stojí upozornění na začátku výsledku: HR se pak mění v čase a jedno HR to shrnuje jen přibližně. Protínající se křivky v grafu jsou toho znakem.
• Orientační pravidlo (rule of thumb): alespoň 10 událostí na koeficient (Peduzzi et al., 1995). Sloupec se skupinami s k úrovněmi se počítá jako k − 1. S méně událostmi jsou HR velmi nejistá a Statable ukáže poznámku ještě před výpočtem.
• Metoda předpokládá, že vypadnutí z pozorování nemá s rizikem nic společného (neinformativní cenzorování (censoring)). Statable to nemůže zkontrolovat.
• Lze vybrat čísla a sloupce se skupinami s 2 až 12 úrovněmi, nejvýše 8 sloupců. Chybějící hodnoty vyloučí řádek (listwise).

Čtení výsledku

• Tabulka „Coxova regrese: poměry hazardů (hazard ratio)“: B, standardní chyba, z, p, HR a 95% interval HR (Wald). Leží-li 1 v intervalu, vztah není prokázán.
• Test modelu: test poměru věrohodností zjišťuje, zda model vysvětluje čas do události lépe než model bez znaků.
• Konkordance (Harrellovo C): podíl srovnatelných dvojic, které model řadí správně; ,50 by byla náhoda. Pouze popisuje a není to test.

Efron a Breslow

Když má událost ve stejný čas několik osob (shodné časy), existuje několik způsobů výpočtu. Statable počítá podle Efrona, jako R, což je přesnější. SPSS (COXREG) počítá podle Breslowa; při mnoha shodných časech se B, standardní chyba a HR mírně liší (téměř vůbec při několika málo shodných časech). Přepínač není.

Uvedení výsledku

Coxova regrese: LR test χ²(3) = 30,50, p < ,001; HR = 1,01, 95% CI [0,99; 1,03], p = ,232 (věk); HR = 0,58, 95% CI [0,41; 0,80], p = ,001 (pohlaví: ženy); HR = 1,59, 95% CI [1,27; 1,99], p < ,001 (ph.ecog); N = 227, událostí: 164; C = ,64

Příklad (survival::lung, Loprinzi et al., 1994, 228 osob s pokročilou rakovinou plic): u žen nastává smrt v každém okamžiku s hazardem rovným 0,58 hazardu mužů, při stejném věku a stejném ph.ecog (HR = 0,58, 95% CI [0,41; 0,80], p = ,001). Nevyjadřujte to kauzálně; uveďte předpoklad proporcionálních hazardů a počet událostí.

Pro odborníky

survival::coxph (verze 3.8), ties = „efron“, Waldův test a Waldův interval s qnorm(.975); test poměru věrohodností modelu a pro každý znak z modelu bez něj na týchž případech; cox.zph s transform = „km“ (skórový test (score test)), pro každý znak (skupiny dohromady) a GLOBAL; konkordance (concordance, Harrell's C) z coxph. Ověřeno proti R na Macu a proti vlastní maximalizaci parciální věrohodnosti (Efron a Breslow, bez survival) s tolerancí 1e-6. Pouze cenzorování (censoring) zprava, jedna událost na osobu, bez kovariát závislých na čase, bez stratifikace.

library(survival)
m <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex + ph.ecog, data = lung, ties = "efron")
summary(m)
cox.zph(m, transform = "km", terms = TRUE)

Zdroje

Cox, D. R. (1972). Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society B, 34, 187-220. Grambsch, P. M. & Therneau, T. M. (1994). Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika, 81, 515-526. Peduzzi, P., Concato, J., Feinstein, A. R. & Holford, T. R. (1995). Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis. Journal of Clinical Epidemiology, 48, 1503-1510. Efron, B. (1977). The efficiency of Cox's likelihood function for censored data. Journal of the American Statistical Association, 72, 557-565. Harrell, F. E. et al. (1982). Evaluating the yield of medical tests. JAMA, 247, 2543-2546.