Coxova regrese s časově závislým kovariátem (time-dependent covariate) (znak se mění v čase)
Stručně
Některé znaky se během pozorování mění: začne léčba, proběhne transplantace, laboratorní hodnota se změří znovu. Zacházet s takovým znakem jako s pevnou skupinou „někdy změněno“ vytváří klam nesmrtelného času (immortal time bias). Coxova regrese s časově závislým kovariátem (time-dependent covariate) se mu vyhne: každá osoba má hodnotu 0 do změny a hodnotu 1 od změny. Volí se v otázce „Jak dlouho trvá, než nastane událost?“ v části „Další volby“ → „Znak se mění v čase“.
Klam nesmrtelného času
Kdo se změní později, musel do té doby přežít. Počítá-li se taková osoba od začátku do skupiny těch, kdo se změnili, vypadá tato skupina, že žije déle, jen kvůli této chybě. Změřeno v simulaci se skutečným poměrem hazardů (hazard ratio) 1: pevná skupina „někdy změněno“ dává v průměru HR 0,49 a je statisticky významná v každém běhu; časově závislý kovariát (time-dependent covariate) dává 0,99 a statisticky významný výsledek ve 4 % běhů. V datech o srdcích ze Stanfordu (transplantace) klesne pevná skupina na HR 0,27, časově závislý kovariát na 1,04. Proto smí mít kovariát v každém okamžiku jen hodnoty, které tehdy už byly známy.
Data: intervalový tvar
Statable potřebuje tabulku v intervalovém tvaru (čítací proces (counting process)): jeden řádek na osobu a interval s ID, začátkem, koncem, událostí a hodnotou, která v tomto intervalu platila. Intervaly jsou vlevo otevřené a vpravo uzavřené: (začátek, konec]. Hodnota platí od začátku, událost nastává na konci. Událost (1) je jen v posledním řádku osoby. Na kartě se volí ID, začátek a časově závislý kovariát (time-dependent covariate); čas výše je konec. Před výpočtem Statable kontroluje: začátek menší než konec, žádné překrytí, žádná mezera, nejvýše jedna událost na osobu a jen v posledním řádku.
Asistent „Časové body osob → intervaly“
Má-li tabulka jen jeden řádek na osobu s koncem, událostí a okamžikem změny (prázdné = nikdy), asistent v části Data > Změna struktury sestaví tabulku v intervalovém tvaru: hodnota 0 před změnou, 1 od změny, zvolené sloupce osoby se přenesou do každého řádku. Řekne, kolik osob mělo změnu, kolik ji mělo na začátku nebo po konci pozorování (chyba zadání? nebo už klam nesmrtelného času (immortal time bias) v surových datech) a kolik v den události. Nová tabulka nepřebírá váhu případu.
Změna v den události
Připadne-li změna na den události, rozhoduje o výsledku pravidlo. Přísně (výchozí): změna platí až potom, událost ještě patří ke staré hodnotě. „Počítá se již“: změna se posouvá dopředu o polovinu nejmenšího časového odstupu v datech (0,5 pro dny, zlomek pro roky), jak pořadí určuje i survival; Statable tuto hodnotu uvádí. V datech o srdcích ze Stanfordu se to týká jediného pacienta a posune poměr hazardů (hazard ratio) pro transplantaci z 0,90 (přísně) na 0,99 (počítá se již). Statable vždy uvede pravidlo i počet dotčených osob.
Čtení výsledku
- Poměr hazardů (hazard ratio) časově závislého kovariátu (time-dependent covariate) porovnává okamžité riziko po změně s rizikem před ní při jinak stejných znacích. HR = 1 znamená: žádný rozdíl. Není to poměr rizik.
- Výsledek popisuje souvislost s rizikem po změně, nikoli důkaz efektu. Je-li kovariát sám důsledkem nemoci (například laboratorní hodnota), říká už něco o události (interní kovariát).
- Statable zachází se shodnými časy událostí podle Efrona. Předpoklad proporcionálních hazardů Statable kontroluje pomocí cox.zph; u časově závislých kovariátů (time-dependent covariate) je test jen vodítkem. V tomto tvaru neexistuje konkordance (concordance, Harrell's C).
- Pravidlo palce: alespoň 10 událostí na koeficient, události v obou stavech (před změnou i po ní) a alespoň 5 osob se změnou; jinak Statable varuje.
Něco jiného: časově závislý efekt
Časově závislý kovariát (time-dependent covariate) není totéž co časově závislý efekt (tt() v R): tam zůstává znak stálý (například věk), mění se jeho efekt v čase, takže porušuje proporcionalitu. Statable to nenabízí.
Uvedení výsledku
Coxova regrese s časově závislým kovariátem (time-dependent covariate): LR test χ²(4) = 15,11, p = ,004; HR = 0,99, 95% CI [0,53; 1,82], p = ,967 (transplantace); 103 osob ve 170 řádcích, 75 událostí
Pro odborníky
survival::coxph se Surv(start, stop, event), ties = "efron", Waldův test a Waldův interval s qnorm(.975); více řádků na osobu je v pořádku pro jeden časově závislý kovariát (time-dependent covariate) bez robustního rozptylu (intervaly se nepřekrývají). Přeuspořádání běží v JavaScriptu a shoduje se řádek po řádku se survival::tmerge; model z viněty survival (Kalbfleisch a Prentice 1980, tabulka 6.1, model 6) se shoduje do poslední vytištěné číslice.
library(survival)
m <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ transplant + age + surgery + year, data = heart_long, ties = "efron")
summary(m)Zdroje
Therneau, T. M. & Grambsch, P. M. (2000). Modeling survival data: extending the Cox model. Springer. Kalbfleisch, J. D. & Prentice, R. L. (1980). The statistical analysis of failure time data. Wiley. Crowley, J. & Hu, M. (1977). Covariance analysis of heart transplant survival data. Journal of the American Statistical Association, 72, 27-36. Viněta survival „Using time dependent covariates and time dependent coefficients in the Cox model“.