Регресія Кокса з коваріатою, залежною від часу (ознака змінюється з часом)

Коротко

Деякі ознаки змінюються під час спостереження: починається терапія, відбувається трансплантація, лабораторне значення вимірюють знову. Розгляд такої ознаки як фіксованої групи «коли-небудь змінені» породжує упередження безсмертного часу (immortal time bias). Регресія Кокса з коваріатою, залежною від часу, його уникає: кожна особа має значення 0 до зміни та значення 1 від зміни. Її вибирають у питанні «Скільки часу минає до події?» у розділі «Більше параметрів» → «Ознака змінюється з часом».

Упередження безсмертного часу

Хто змінюється пізніше, мав дожити до цього. Якщо таку особу з самого початку зараховують до групи змінених, ця група виглядає такою, що живе довше, лише через цю помилку. Виміряно в симуляції зі справжнім відношенням ризиків 1: фіксована група «коли-небудь змінені» дає в середньому HR 0,49 і є статистично значущою в кожному прогоні; коваріата, залежна від часу, дає 0,99 і статистично значущий результат у 4% прогонів. У даних про серця зі Стенфорда (трансплантація) фіксована група падає до HR 0,27, коваріата, залежна від часу, - до 1,04. Тому коваріата в кожен момент може мати лише значення, які вже були відомі тоді.

Дані: інтервальна форма

Statable потребує таблицю в інтервальній формі (процес підрахунку): один рядок на особу та інтервал з ідентифікатором, початком, кінцем, подією та значенням, що діяло в цьому інтервалі. Інтервали відкриті зліва й закриті справа: (початок, кінець]. Значення діє від початку, подія настає наприкінці. Подія (1) є лише в останньому рядку особи. На картці вибирають ідентифікатор, початок і коваріату, залежну від часу; час вище - це кінець. Перед обчисленням Statable перевіряє: початок менший за кінець, немає перекриття, немає пропуску, щонайбільше одна подія на особу і лише в останньому рядку.

Помічник «Моменти часу для кожної особи → інтервали»

Якщо таблиця має лише один рядок на особу з кінцем, подією та моментом зміни (порожньо = ніколи), помічник у розділі Дані > Перебудова будує таблицю в інтервальній формі: значення 0 до зміни, 1 від зміни, вибрані стовпці особи переносяться в кожен рядок. Він повідомляє, скільки осіб мали зміну, скільки мали зміну на початку або після кінця спостереження (помилка введення? чи вже упередження безсмертного часу (immortal time bias) в сирих даних) і скільки - у день події. Нова таблиця не переймає вагу спостереження.

Зміна в день події

Якщо зміна припадає на день події, результат визначає правило. Суворо (типово): зміна діє лише після цього, подія ще належить до старого значення. «Уже враховується»: зміну зсувають уперед на половину найменшого проміжку часу в даних (0,5 для днів, дріб для років), так само порядок визначає survival; Statable називає цю величину. У даних про серця зі Стенфорда це стосується одного пацієнта й зсуває відношення ризиків для трансплантації з 0,90 (суворо) до 0,99 (уже враховується). Statable завжди називає правило та кількість охоплених осіб.

Як читати результат

Відношення ризиків коваріати, залежної від часу, порівнює миттєвий ризик (hazard) після зміни з ризиком до неї за рівності інших ознак. HR = 1 означає: різниці немає. Це не відносний ризик.
Результат описує зв’язок із ризиком після зміни, а не доказ ефекту. Якщо коваріата сама є наслідком хвороби (наприклад, лабораторне значення), вона вже щось говорить про подію (внутрішня коваріата).
Statable обробляє однакові значення часу подій за Ефроном. Припущення про пропорційність ризиків Statable перевіряє за допомогою cox.zph; за коваріат, залежних від часу, критерій є лише орієнтиром. У цій формі конкордації немає.
Емпіричне правило: щонайменше 10 подій на коефіцієнт, події в обох станах (до й після зміни) і щонайменше 5 осіб зі зміною; інакше Statable попереджає.

Дещо інше: ефект, залежний від часу

Коваріата, залежна від часу, - це не те саме, що ефект, залежний від часу (tt() у R): там ознака лишається сталою (наприклад, вік), змінюється її ефект із часом, тож вона порушує пропорційність. Statable цього не пропонує.

Подання результату

Регресія Кокса з коваріатою, залежною від часу: LR-критерій χ²(4) = 15,11, p = ,004; HR = 0,99, 95% ДІ [0,53; 1,82], p = ,967 (трансплантація); 103 особи у 170 рядках, 75 подій

Для фахівців

survival::coxph із Surv(start, stop, event), ties = "efron", критерій Вальда та інтервал Вальда з qnorm(.975); кілька рядків на особу допустимі для однієї коваріати, залежної від часу, без робастної дисперсії (інтервали не перекриваються). Перебудова виконується в JavaScript і збігається з survival::tmerge рядок за рядком; модель із віньєтки survival (Kalbfleisch і Prentice 1980, таблиця 6.1, модель 6) збігається до останньої надрукованої цифри.

library(survival)
m <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ transplant + age + surgery + year, data = heart_long, ties = "efron")
summary(m)

Джерела

Therneau, T. M. & Grambsch, P. M. (2000). Modeling survival data: extending the Cox model. Springer. Kalbfleisch, J. D. & Prentice, R. L. (1980). The statistical analysis of failure time data. Wiley. Crowley, J. & Hu, M. (1977). Covariance analysis of heart transplant survival data. Journal of the American Statistical Association, 72, 27-36. Віньєтка survival «Using time dependent covariates and time dependent coefficients in the Cox model».