Cox-regression med en tidsberoende kovariat (en egenskap ändras över tid)

Kort sagt

Vissa egenskaper ändras under observationen: en behandling startar, en transplantation sker, ett labbvärde mäts igen. Att behandla en sådan egenskap som en fast grupp ”någonsin bytt” skapar immortal time bias. Cox-regressionen med en tidsberoende kovariat undviker det: varje person bär värdet 0 fram till bytet och värdet 1 från bytet och framåt. Den väljs i frågan ”Hur lång tid tar det till en händelse?” under ”Fler alternativ” → ”En egenskap ändras över tid”.

Immortal time bias

Den som byter senare måste ha överlevt till dess. Räknas en sådan person till gruppen som bytt från början ser den gruppen ut att leva längre enbart på grund av detta fel. Uppmätt i en simulering med en sann hazardkvot (hazard ratio) på 1: den fasta gruppen ”någonsin bytt” ger i genomsnitt HR 0,49 och är signifikant i varje körning; den tidsberoende kovariaten ger 0,99 och ett signifikant resultat i 4 % av körningarna. I Stanford-hjärtdata (transplantation) faller den fasta gruppen till HR 0,27, den tidsberoende kovariaten till 1,04. Därför får kovariaten vid varje tidpunkt bara ha värden som redan var kända då.

Data: intervallform

Statable behöver tabellen i intervallform (räkneprocess): en rad per person och intervall med ID, start, slut, händelse och det värde som gällde i detta intervall. Intervallen är öppna till vänster och slutna till höger: (start, slut]. Värdet gäller från starten, händelsen sker vid slutet. Händelsen (1) finns bara i personens sista rad. I kortet väljs ID, start och den tidsberoende kovariaten; tiden ovan är slutet. Före beräkningen kontrollerar Statable: start mindre än slut, ingen överlappning, ingen lucka, högst en händelse per person och bara i den sista raden.

Assistenten ”Tidpunkter per person → intervall”

Har tabellen bara en rad per person med slut, händelse och tidpunkten för ett byte (tom = aldrig) bygger assistenten under Data > Omstrukturera tabellen i intervallform: värde 0 före bytet, 1 från bytet och framåt, personens valda kolumner följer med i varje rad. Den anger hur många personer som bytte, hur många som hade bytet vid starten eller efter observationens slut (inmatningsfel? eller redan immortal time bias i rådata) och hur många som bytte samma dag som händelsen. Den nya tabellen tar inte med sig fallvikten.

Byte samma dag som händelsen

Om bytet sammanfaller med dagen för händelsen avgör regeln resultatet. Strikt (standard): bytet gäller först efteråt, händelsen hör fortfarande till det gamla värdet. ”Räknas redan”: bytet flyttas fram med hälften av det minsta tidsavståndet i data (0,5 för dagar, en bråkdel för år), vilket också survival gör för att fastställa ordningen; Statable anger beloppet. I Stanford-hjärtdata gäller detta en enda patient och flyttar hazardkvoten (hazard ratio) för transplantationen från 0,90 (strikt) till 0,99 (räknas redan). Statable anger alltid regeln och antalet berörda personer.

Läsa resultatet

Hazardkvoten (hazard ratio) för den tidsberoende kovariaten jämför den momentana risken efter bytet med den före det, övriga egenskaper lika. HR = 1 betyder: ingen skillnad. Den är ingen riskkvot.
Resultatet beskriver ett samband med risken efter bytet, inget bevis för en effekt. Är kovariaten själv en följd av sjukdomen (till exempel ett labbvärde) säger den redan något om händelsen (intern kovariat).
Statable hanterar lika händelsetider enligt Efron. Statable kontrollerar antagandet om proportionella hazarder med cox.zph; vid tidsberoende kovariater är testet bara en vägledning. I den här formen finns ingen concordance.
Tumregel: minst 10 händelser per koefficient, händelser i båda tillstånden (före och efter bytet) och minst 5 personer med ett byte; annars varnar Statable.

Något annat: den tidsberoende effekten

En tidsberoende kovariat är inte samma sak som en tidsberoende effekt (tt() i R): där förblir egenskapen fast (till exempel ålder), men dess effekt ändras med tiden, så den bryter mot proportionaliteten. Statable erbjuder inte detta.

Redovisa resultatet

Cox-regression med en tidsberoende kovariat: LR-test χ²(4) = 15,11, p = ,004; HR = 0,99, 95 % KI [0,53; 1,82], p = ,967 (transplantation); 103 personer i 170 rader, 75 händelser

För specialister

survival::coxph med Surv(start, stop, event), ties = "efron", Wald-test och Wald-intervall med qnorm(.975); flera rader per person går bra för en tidsberoende kovariat utan robust varians (intervallen överlappar inte). Omstruktureringen sker i JavaScript och stämmer rad för rad med survival::tmerge; modellen i survival-vinjetten (Kalbfleisch och Prentice 1980, tabell 6.1, modell 6) stämmer in på sista tryckta siffran.

library(survival)
m <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ transplant + age + surgery + year, data = heart_long, ties = "efron")
summary(m)

Källor

Therneau, T. M. & Grambsch, P. M. (2000). Modeling survival data: extending the Cox model. Springer. Kalbfleisch, J. D. & Prentice, R. L. (1980). The statistical analysis of failure time data. Wiley. Crowley, J. & Hu, M. (1977). Covariance analysis of heart transplant survival data. Journal of the American Statistical Association, 72, 27-36. Survival-vinjetten ”Using time dependent covariates and time dependent coefficients in the Cox model”.